元至正十六年(公元1356年)三月，朱元璋率军攻占南京，改南京为应天府。攻占应天府后，邓愈因战功被朱元璋任命为广兴翼元帅，带兵镇守战略要地广德州(今安徽省宣城市广德市)。元至正十七年(公元1357年)农历七月，朱元璋命邓愈为征南将军，胡大海为征南副将军，意图夺取江南重镇徽州，自此“邓愈主守备，胡大海主攻伐”的“邓胡”搭档形成。“邓胡”率军先后攻克旌德(今安徽省宣城市旌德县)、绩溪(今安徽省宣城市绩溪县)、休宁(今安徽省黄山市休宁县)，并最后一举攻占徽州，完成既定军事方略。
不久元朝廷派遣湖南“苗帅”杨完者带兵进攻徽州，企图乘邓愈在徽州立足稳稳收复失地，而此时胡大海正带兵去攻占婺源还没有回来，徽州守城兵力很少，情况对邓愈十分不利。邓愈考虑再三，决定用空城计来迷惑杨完者，于是邓愈命令士兵打开城门，使得杨完者久久不敢派兵攻城，邓愈的“空城计”为胡大海回防徽州争取了时间，之后胡大海与邓愈里应外合大败杨完者的苗军。
之后，“邓胡”又与朱元璋外甥李文忠配合先后攻占了婺源、严州、建德等地。不久，邓愈、胡大海、李文忠按照朱元璋的指令兵分两路：邓愈带部分军队转攻江西，而朱文忠与胡大海率部分军队转攻攻占诸暨。在攻略江西的战斗中，邓愈逐渐与陈友谅势力接触，并招降了陈友谅的抚州守将邓克明部。
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洪都大败陈友谅，为鄱阳湖大战的胜利打下基础
元至正二十二年(1362年)，朱元璋任命邓愈为江西行省参政，协助大都督朱文正(朱元璋亲侄子)镇守洪都(今江西省南昌市)。元至正二十三年(1363年)四月，元末割据势力陈友谅率领六十万水陆大军突然攻打洪都，而洪都城此时兵力空虚，再加上朱元璋正出兵安丰(今安徽省淮南市寿县)救援刘福通部，无法马上回兵救援洪都，使得洪都当时的情况惊险万分。
朱文正和邓愈采用了坚守挫锐的策略，死守洪都城，顽强不屈。防守洪都主城门的邓愈在城墙被攻破后，指挥士兵用火器在城墙破损处继续抵御敌人，并且边打边修城墙。他们靠惊人的意志力坚守洪都城八十五天，大量消耗了陈友谅的精锐部队，同时为朱元璋率军回援洪都赢得了宝贵的时间。最终，陈友谅不得不从洪都撤军，朱文正、邓愈等人指挥的“洪都保卫战”取得了最终胜利，也为朱元璋大军在鄱阳湖全歼陈友谅军队打下了良好的基础。
在鄱阳湖大战取得胜利后，邓愈又领兵平定了江西南安、赣州等地方，此时邓愈年仅二十八岁。之后，朱元璋任命邓愈为湖广行省平章，率军镇守军事重镇襄阳及其周边地区。元至正二十四年(公元1364年)，朱元璋在应天府称王，设立官职体系，任命邓愈为右御史大夫的官职。洪武元年(公元1368年)朱元璋在南京称帝，加封邓愈为太子谕德，任命邓愈为征戍将军去攻打江淮地区未归附的地方，不到两年，邓愈便得胜而归，完成了朱元璋交给的任务。
